La fatiga física se puede definir como una condición de debilidad y letargo, lo cual se relaciona con la disminución de la fuerza muscular. La fatiga mental se relaciona con deterioro cognitivo. Estas afectaciones impactan negativamente en la calidad de vida.
Según Engberg y colaboradores, las mujeres presentan puntuaciones de fatigas más altas que los hombres. Aunque el mecanismo no está claro, en la fisiopatología participan citoquinas, neurotransmisores y factores asociados con el estrés oxidativo.
La vitamina D también se incluye en la fisiopatología, ésta se puede obtener de forma endógena o exógena. De forma endógena a través de una reacción fotoquímica con luz UVB en la piel y de forma exógena a través del consumo de alimentos como hongos y pescados.

El consumo de vitamina D puede reducir el estrés oxidativo y la inflamación, y participar en la formación de factores de crecimiento y neurotransmisores. Se ha observado que la activación de vitamina D es mayor en condiciones de estrés celular.
Durante el estrés oxidativo se liberan factores que provocan daños en los ácidos grasos y proteínas de la membrana, lo que sustenta la fatiga crónica. La suplementación con vitamina D parece mejorar la función oxidativa mitocondrial en el músculo esquelético.
La vitamina D participa en la regulación de la expresión de la gamma-glutamil transpeptidasa, la cual contribuye a la síntesis de una forma reducida de glutatión (GSH), esencial para la actividad de la glutatión peroxidasa (GPX), enzima importante del sistema antioxidante de la célula.
La vitamina D también participa en la regulación del sistema inmunológico y de los procesos inflamatorios, ya que es capaz de modular el epigenoma de las células inmunes, principalmente los monocitos.
La fatiga también se relaciona con la actividad de algunos neurotransmisores como serotonina, dopamina, acetilcolina, angiotensina II, norepinefrina y óxido nítrico. En la fatiga se han observado desequilibrios de dopamina y serotonina dentro del sistema nervioso central. La vitamina D parece influir en la dopamina y la serotonina, al poder actuar a nivel cerebral.
Aunque algunos estudios han demostrado la participación de la vitamina D en la mitigación de la fatiga, son muy pocos los estudios hechos en humanos, y estos suelen tener resultados contradictorios. En pacientes con esclerosis múltiple que se suplementan con vitamina D se han observado resultados positivos contra la fatiga.
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